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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《5·12汶川——疼痛的笔锋》代后记******

　　王晓晖

　　1.

　　大地震过去3个月了。

　　从灾难中走出的中国人，拍打了地震废墟落在心上的灰尘，揉过红肿尚未消尽的双眼，惊艳在鸟巢烟火喷薄绚烂的繁华之夜。

　　那一刻，鸟巢在跳舞，从大地舞向天空；那一刻，北京在跳舞，从过去舞向未来；那一刻，北京奥运凝聚着全民的期待，挑高了中国人的幸福指数。

　　生活可以这样的美好——只是有些人已经不能再看到。

　　那些在山川土地的碰撞中瞬间消失的人，那些我们还未曾谋面命运已突然改变的陌生人，留给我们身体和心灵的疼痛，依旧清晰和真切。“向大地震索要更多的财富”——这句在大地震的报道中重复过无数次的话，今天，依旧在我们的心底大声响起。

　　“向大地震索要更多的财富”——从国家的体制设计和制度安排、社会结构的合理构建与和谐营造、新闻行业的自身突破和社会责任……到一个媒体的壮大和长高、一次报道的深入与实现、一个记者的锻造和打磨……都必须向有国人太多付出和牺牲的大地震索要到更多的回报。

　　这便是大地震3个月后，中国新闻社还执意要出版这本报道经验集的原因，尽管我们并不想再回望淋漓的鲜血，尽管又有奥运报道撕扯着我们的敬业与精力。因为投入过，伤痛过，然后我们要长出骨头。因为深思着，惕厉着，或许才会走得更远。

　　2.

　　“当我死后站在天堂之门的时候，我遇到的第一个人将是美联社记者”——美联社在出版自己记者的报道集时，把穆罕默德•甘地的话这样骄傲地写在它的扉页上。

　　“最多的时候，中新社五十六位将士在四川灾区，这个数字，超过任何一次突发事件和重大报道”；“最多的时候，中新社一天发稿数达到四百多篇，这个数字，刷新了中新社五十六年的历史”——我们也很骄傲，在汶川的旷世灾难发生时，中新社以前所未有韧性和力量站立在大地震的现场，展示了她前所未有的方向感和爆发力。

　　3个月后，这种充满方向感的爆发力令人生发出守土有责的骄傲。但3个月前，在信息尚不周详，指令尚不明确，硝烟未散、惊魂未定的张惶与混乱中，能够明晰地判定方向、界定线路、布局兵力，也并非一件简单明了的事情。

　　我们可以相信并作为判断依据的是：2008年的中国，已经是世界的中国，经历了国际化的洗礼、全球化的磨砺；2008年的中国，已经是成年的中国，经历了少年的轻狂、青年的迷惘、30年改革开放的现代化和城市化过程、30年的摸索、疼痛和积淀，使中国多了平实、理性和成熟。

　　可以作为判断依据的重要细节还有：中国已经有了《突发事件应对法》、《政府信息公开条例》、《北京奥运会及其筹备期间外国记者在华采访规定》，中国三级新闻发布和发言人制度已经初步建立，并且正逐渐规范化和专业化。

　　中国的进步赋予包括中新社在内的中国媒体在关键时刻作出正确选择的力量，这力量正化作悲情迷茫时刻无声却坚定的方向感，它使我们在回首汶川大地震报道工作时可以庆幸，我们因此没有彷徨缺位，没有南辕北辙。

　　3.

　　当小孙第一次穿越八百里死亡线，当老贾料理好他的相机他的武器第二次飞赴灾区，当老社长肖老师经过千百次的追问、拼抢、核实，终于拿到发现失事飞机残骸的独家第一手消息时……我们就在悲情与感动中体验到，中新社采访实现能力在跳跃性地增长。

　　采访实现能力——这个总在寻常日子里掣肘我们的经年累月的老难题，在汶川大地震之后不平常的日日夜夜，得到了艰苦卓绝的突破、再突破。所谓“中新风格”，不能来自网上信息和一纸文稿的剪切与粘贴，不能远离中国发展的重大问题而只关“风月”。正如没有经济的发展和强大的国防，就没有一个国家真正的软实力，“中新风格”也必须用采访实现能力一次再一次地予以证实，“短、快、活”必须用“现场和立场”的速度、力度和深度去支撑，“中新风格”可不是可有可无、花里胡哨、飘在空中的形容词。

　　所以，让采访实现能力在寻常日子里保有可持续发展的动力，就自然地成为中新社“后震报道时期”的新问题：在没有大地震的外在震撼力、在失去悲情迸发出的巨大内趋力、在没有官方与民间、各个阶层与团体共识并形成合力的情况下，我们的记者能否还有克服种种令人沮丧的摩擦力、进行第一百零一次追问的执着和勇气？

　　当然，体制要完善，管理需提升，社会应更宽容，新闻的责任和空间将更大。我们，则应该在期待环境变更的同时，强身健体，练就点功夫。做一个现实的理想主义者，总比抱怨离目标更近。

　　4.

　　当永志的背在思索中变得更深邃，当小夏的眼睛熬得更红更英俊，当丹鹰的嗓子由喑哑变得更斯文，当大地震后方报道组的激情飞扬在一个月后变成才思枯竭的执着守望……我们深知：现代战争没有后方，前方多么需要一个强大的、战时状态的后方。

　　在弄清楚虽然身在后方但没有任何理由推诿、懈怠甚至游移时，我们历时一个月的清晨策划就开始了。思路大致有三：第一，依循前方救援和重建工作的角度，依循大地震中的爱与勇气的角度，进行特别策划；第二，依循科学解释、科学救助、科学重建的角度，进行科学的回答，解疑释惑；第三，依循对历史重大事件的思索，官方对大地震前所未有、举世公认的处理，从向大灾难索要大财富的角度，进行综述和评论。三者归一的方向，就是前方：前方在想什么？前方最需要什么？读者最关心前方的什么？

　　想要作一个前后契合与呼应的后方、作一个不辜负前方的后方是不容易的。尤其在前方物质的路和信息的路相继断掉的情况下，后方在数量上的补足、在质量上的补充都是不可或缺的。

　　我们的收获是，通过一个月清晨策划、之后采访和写作、下午到黄昏出稿这样一个近乎残酷的工作流程，中新社一批年轻的记者极大地展示出他们善良和敬业的本能、才华的挥洒和流动、深度的探索和超出想象的耐力和韧性，它们随着大地震报道喷涌而出，成为中新社极为珍视的又一笔财富。

　　我们的遗憾是，因为思想深度和宏观关照不够，因为前后方力量整合不够，因为后方资源盘整和调动不够等原因，我们的报道还没有达到应该达到的力度和深度。在独家新闻越来越难以企及的时候，独家的观点和独家的视角就变得越来越重要。作为负有向世界说明中国使命的中新社，必须在追求速度与亲和力的同时，提供力度、深度和更多的向度。

　　5.

　　幸好大地震结束了，它也是一个开始；幸好中新社还年轻，还有足够的时间和空间；幸好时代在快板和慢板的交错中进步，环境在变，蓝天会越来越多。

　　我们在期待中乐观，在乐观中努力。

　　我们会在新的起点，再次出发。

　　(历史资料)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）